Akut Miyeloid Lösemi (AML)

Bir çeşit kemik iliği kanseri olan Akut Miyeloblastik Lösemi, Akut Miyelojenik Lösemi, Akut Granülositik Lösemi, Akut Nonlenfositik Lösemi olarak da adlandırılıyor. Akut Miyeloid Lösemi, kemik iliğindeki öncü hücrelerin DNA’sında ortaya çıkan hasar neticesinde ortaya çıkar. Beyaz kan hücrelerinden granülositlerin ve monositlerin blast adı verilen öncü hücrelerin olgunlaşma süreçleri bozulur. Olgunlaşamayan bu anormal hücreler kemik iliğinde ve kanda birikmeye başlar. Bu hücrelere lösemi hücreleri denir.

Akut Miyeloid Lösemi erişkin yaş grubunun en sık görülen lösemisidir ve her 100.000 kişi arasında 3-5 kişide görülür. Akut Miyeloid Lösemide akyuvarların (lökositlerin) önemli alt gruplarını oluşturan nötrofil, monosit gibi olgun beyaz kan hücreleri oluşamaz ve vücut infeksiyonlara karşı savunmasız kalır, bağışıklık sistemi bozulur. Ayrıca kemik iliğinde artan lösemi hücreleri nedeniyle eritrosit ve trombosit gibi diğer normal kan hücrelerinin de yapımı bozulur. Böylece ateş, kansızlık, kanamalar gibi lösemilerdeki en sık görülen belirtiler ortaya çıkar.

Akut Miyeloid Lösemi hastalığının nedenleri ve risk faktörleri hastalığın erken teşhisi konusunda yardımcı olabilir. Ancak herhangi bir risk faktörünü taşıyor olmak Akut Miyeloid Lösemi ile karşılaşılacağı anlamına gelmez. Bunun yanı sıra herhangi bir risk faktörü taşımamak da bu hastalıktan korumaz.

Akut Miyeloid Löseminin bilinen en belirgin risk faktörleri şöyledir;
• Erkek olmak
• Sigara kullanmak
• Daha önce kemoterapi veya radyoterapi görmüş olmak
• Çocukluk döneminde ALL tedavisi görmek
• Atom bombası radyasyonuna, benzen gibi kimyasal maddelere marus kalmak
• Myelodisplastik sendrom gibi bir kan hastalığına sahip olmak

Down sendromu, Fanconi anemisi gibi bazı kalıtsal hastalıklar ve bir kısım genetik anormalliklerle ilişkilendirilmesine rağmen Akut Miyeloid Lösemi kalıtsal bir hastalık değildir. Ayrıca AML bulaşıcı bir hastalık değildir.

Akut Miyeloid Lösemide pek çok kök hücre myeloblast veya monoblast denen genç hücrelere dönüşür ve bunlar olgun hücrelere farklılaşamadıkları için kemik iliğinde ve kanda birikirler.

Bu hücreler, lösemik hücreler olarak isimlendirilen ve görevlerini yapamayan, yani enfeksiyonlarla yeteri kadar mücadele edemeyen hücrelerdir. Bu lösemik hücreler kemik iliğinde ve kanda kontrolsüz olarak çok hızlı arttıkça sağlıklı diğer hücreler de yeteri kadar üretilmezler ve görevlerini yapamazlar.

Böylece trombositlerin azalmasıyla kolay kanamalar, olgun beyaz kan hücrelerin yapılamaması ile infeksiyonlar ve ateş, kırmızı kan hücrelerinin eksikliği ile kansızlık belirtileri olan halsizlik, nefes darlığı ve kolay yorulma ortaya çıkar. Bunlar lösemide en çok karşılaşılan bulgulardır. Akut Miyeloid Löseminin belirtileri başta grip veya diğer bazı hastalıkların belirtilerine benzeyebilir.

Akut Miyeloid Löseminin en belirgin belirtileri;
• Ateş,
• Solunum sıkıntısı,
• Vücutta kolay morarmaların ve kanamaların olması,
• Peteşi adı verilen cilt altında noktasal kanama odaklarının görülmesi,
• Halsizlik veya çabuk yorulma,
• İştahsızlık ve kilo kaybı.

Bu belirtiler Akut Miyeloid Lösemide görülebildiği gibi pek çok başka hastalıkta da bulunabileceği unutulmamalıdır. Fark edilen bu belirtilerin uzun süre devam etmesi durumunda en yakın zamanda uzman bir hekime başvurulmalıdır.

Akut Miyeloid Lösemi tanısında pek çok farklı yönteme başvurulur. Bunlar sırasıyla;

Anamnez (hastalık öyküsü) ve fizik muayene: Hastanın geçmişteki hastalıkları ve tedavileri sorgulanır, mevcut hastalığına bağlı morarmalar, ciltte noktasal kanamalar, diş etlerinde kabarmalar gibi olası bulguları araştırılır.

Tam kan sayımı ve biyokimyasal tetkikler: Beyaz kan hücreleri (lökosit), kırmızı kan hücreleri (eritrosit), trombosit sayısı, hemoglobin miktarı ölçülür. Kansızlık (anemi) ve trombosit düşüklüğü saptanabilir. Lökosit sayısı artmış, azalmış veya hatta normal bulunabilir.

Periferik (çevresel) kan yayması: Kan hücrelerinin çeşitleri, bunların birbirlerine oranları, yaklaşık olarak sayıları, hücrelerin şekillerindeki değişiklikler ve çevre kanına anormal hücreler çıkmışsa bu yöntemle saptanır.
AML’de artmış olan blastların çevresel kan yaymasında görülmesi tanıyı kuvvetlendirir.

Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi: Leğen kemiği bölgesel (lokal) anestezi veya genel anestezi ile uyuşturulur, iliğin alınacağı bölge temizlenir, özel bir iğne ile girilerek enjektör yardımı ile kemik iliği örneği alınır (aspirasyon). Böylelikle hasta ağrı duymaz. Ancak bölgesel anestezi ile yapılmışsa iliğin çekilmesi esnasında vakuma bağlı olarak bir çekilme hissi duyulur. Biyopside ise özel biyopsi iğnesi yardımıyla girilir ve küçük bir örnek alınır. Kemik iliği aspirasyon ve biyopsi numuneleri hematolog ve patolog tarafından mikroskop altında incelenir. Ayrıca kromozom anormalliklerinin saptanması için aspirasyon örneğinden çeşitli kromozom inceleme testleri istenir.
Akut Miyeloid Lösemide kesin tanı için mutlaka kemik iliği biyopsisi yapılması gerekir. Kemik iliğinden alınan örneğin yaymasında veya çevre kanı yaymasında blast sayısının %20’nin üzerinde olması akut lösemi tanısı koydurur.

Sitogenetik analizler: Kandan veya kemik iliğinden alınan hücreler mikroskop altında incelenerek bazı kromozom değişikliklerinin saptanması mümkün olabilir. Bu anormallikler AML’de yaklaşık % 70 hastada görülebilmektedir. Kromozomlardaki bazı değişiklikleri görebilmek için klasik kromozom incelenmesi testlerinin yanı sıra moleküler sitogenetik testlerinden de yararlanılabilir; Floresan maddelerin kullanılarak genetik yapılardaki hasarların tespit edildiği FISH ( fluoresan in situ hibridizasyon) yöntemi hızlı, hassas ve güvenilirdir. Böylelikle yüksek, düşük veya orta riskli hastalar kolayca belirlenir ve tedavi seçimi daha kolay yapılır. PCR (polymerase chaine reaction) yönteminde de bazı kimyasal maddeler kullanılarak genlerdeki yapısal değişiklikler saptanabilir. Bu testler risk değerlendirmesine yarayan diğer anormalliklerin yanı sıra özellikle farklı tedavi edilen akut promyelositik lösemi gibi AML’nin bir alt tiplerindeki genetik anormalliğin görülmesi ve hastalarda tedavi sonrasında minimal hastalık kalıntısı yani tedavi sonrası diğer yöntemlerle tespit edilemeyen çok az miktarlarda kalan lösemi hücreleri varsa tespitinde önemlidir.

İmmunfenotipleme (akış sitometrisi): Kemik iliği veya kan örneğindeki lösemi hücreleri özel boyalarla boyanarak yüzeylerinde bulunan belirteçlerden yararlanılarak löseminin tipi ve alt tipleri saptanır. Farklı tedavi seçeneklerinin olması nedeniyle tip tayini çok önemlidir.Yüksek riskli olduğu belirlenen ve kardeşi olan hastalarda olası ilik nakli için doku uygunluk testleri (HLA doku grupları) yapılır.

Tip tayini ve genetik anormalliklerin saptanması önemli midir?
Akut Miyeloid Lösemili hastaya tip tayini ile uygun tedavi seçenekleri daha kolay belirlenebilir. Bazı kromozom bozukluğu olanlarda kemoterapi ile şifa sağlanması yeterli olur ve kök hücre nakli ilk seçenek olarak düşünülmez. Fakat bazı risk faktörlerinin mevcudiyetinde kemoterapi yeterli olmamaktadır. Uygun vericileri de varsa kök hücre nakli düşünülür.

Akut Miyeloid Löseminin farklı tipleri ve buna göre değişebilen tedavi yöntemleri vardır.Dünya Sağlık Örgütü (WHO ) sınıflamasına göre;

• Tekrarlayan genetik bozukluklarla olan AML: t(8;21), t(15;17)’in olduğu AML M3, inv(16), t(9;11), inv(3)
• Çoğul seri displazisi ile seyreden AML (Öncesinde Myelodisplastik Sendrom denilen ve kemik iliğinde kan yapımının kalitesinin bozulduğu bir hastalığın olduğu veya öncesinde olmayıp da lösemi ile birlikte bu hastalık bulgularının da ortaya çıktığı AML)
• Tedavi ilişkili myeloid neoplaziler; (Daha önce alkilleyiciler veya topoisomeraz II inhibitörleri denilen ilaçlar ile kemoterapi görenlerde daha fazla olmak üzere).
• Tanımlanan gruplara girmeyen AML ( M0, M1, M2, M4, M5, M6, M7, Akut bazofilik lösemi, myelofibrozlu akut panmiyeloz, Myeloid sarkom ).
gibi bazı alt sınıflara ayrılır.

Prognoz iyileşme şansı demektir. Hastalığın nasıl seyredeceğinin öngörüsüdür. Akut Miyeloid Lösemili kişiye uygun tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde blastik hücrelerin genetik yapısı önemlidir. Bazı genetik bozukluklar hasta lehine iken bazıları ise aleyhine olarak kabul edilmektedir. Hastanın yaşı da tedavi seçiminde önemli bir faktördür. Hastaların tedavisinde belli standart yaklaşımlar olmakla beraber tedavi kişiden kişiye değişir.

Blastik hücrelerdeki kötü genetik yapı, uygulanan ilk kür kemoterapi ile remisyona girmeme, başlangıçta çok yüksek lökosit sayısı, ileri yaştaki hastalar, yüksek risk grubunda yer alırlar. Bu gruptaki hastalarda sadece kemoterapi ile şifa sağlamak çok zordur. Genel durumları uygun (başkaca hastalıkları yok) ve uygun vericileri de varsa kök hücre nakli (kemik iliği nakli) yapılması önerilir. Buna karşın, t(15:17), t(8:21), inv16 gibi kromozom anormalliklerini taşıyanların tedaviye iyi cevap verdikleri tespit edilmiştir. Bu kromozom anormalliklerini taşıyan ve remisyon indüksiyon (iyileşmeyi sağlayan) tedavi ile remisyona giren (iyileşen) hastalarda sadece kemoterapi ile yapılan pekiştirme tedavisi ile hastaların önemli bir kısmında şifa elde edilir. Bu düşük risk grubu hastalarda, kök hücre nakli hemen düşünülmez ve pekiştirme tedavisi olarak kök hücre nakli ilk seçenek değildir.

Bu iki grup dışındaki hastalara standart risk grubu (orta riskli hastalar) denir. Bu hastalarda yakın zamana kadar uygulanacak pekiştirme tedavisi merkezlere göre değişiklik göstermekteydi. Ancak son birkaç yıl içinde FLT3, NPM1, CEBPA gibi yeni genetik anormallikler saptandı ve bu genetik bozuklukların hastaların tedaviye yanıtı ve şifa elde edilip edilemeyeceğini göstermesi açısından çok önemli olduğu anlaşıldı. FLT3 + olan hastalarda pekiştirme tedavisi olarak kemoterapi yetersiz kaldığından, remisyon tedavisi pekiştirme tedavisi olarak kemik iliği nakli yapılması gerekir. Ancak CEPBA, NPM1 + olan ve FLT3 – olan hastalarda ise sadece pekiştirme kemoterapisi yeterli olmaktadır.

Bir kanserin vücuttaki yaygınlığını tanımlamak için evre kelimesi kullanılır.
Erişkinin Akut Miyeloid Lösemi için standart bir evreleme sistemi yoktur.
Lösemililerde hastalığın kanın veya kemik iliğinin dışında vücudun başka bölgelerinde bulunup bulunmadığının saptanması önemlidir.

Bu amaçla;
• Akciğer grafisi çekilir.
• Lomber ponksiyon yapılır. Bu beyin omurilik sıvısının incelenebilmesi amacıyla bel omurlarının arasından bir iğne ile girilerek örnek alınmasıdır.Böylelikle hastalığın merkezi sinir sistemine ve omuriliğe yayılıp yayılmadığı anlaşılır.
• Batın ultrasonografisi, bilgisayarlı tomografi (BT) ve manyetik rezonans görüntüleme (MR): ile hastalığın batın içinde veya diğer vücut bölgelerine yayılma dereceleri belirlenebilir.

Akut Miyeloid Lösemi evreleri şu üç gruba ayrılabilir;

Tedavi edilmemiş AML: Daha çok yeni teşhis edilmiş hastalar için kullanılır. Hastanın tam kan sayımında anormallik vardır. Kemik iliğindeki hücrelerin %20’inden fazlası blastik, yani lösemi hücrelerinden oluşmaktadır. Löseminin daha önce saydığımız belirtileri vardır.

Remisyonda AML: Remisyon, lösemik blastların kan ve kemik iliğinden kaybolması ve kemik iliğinin normal yapı ve fonksiyonunu kazanması demektir Tam kan sayımı normaldir. Kemik iliğinde blast (lösemik hücre) sayısı %5 veya daha azdır. Vücudun herhangi bir yerinde lösemik tutulum bulgusu ve hastada lösemi belirtileri yoktur. Tam remisyon sağlanması için hastaların önemli bir kısmında yoğun bir kemoterapi uygulanması gerekir.

Nüks AML: Akut Miyeloid Lösemi tedavisi görmüş, remisyona girmiş (iyileşmiş) olan AML bir süre sonra yeniden ortaya çıkmıştır. Hastalık nüksü kendini kanda, kemik iliğinde veya vücudun herhangi bir yerinde gösterebilir.

Günümüzde Akut Miyeloid Lösemi tedavisinde başvurulan tedavi yöntemleri standart tedaviler olarak adlandırılır. Bir kısım tedaviler de belirli ülke ve merkezlerde henüz test aşamasında olup bunlara da klinik çalışmalar adı verilir. Bu klinik çalışmalarda test edilen ilaçlar standart tedavilerden daha üstün olarak bulunur ise yeni standart tedavi olarak kabul edilirler.

Akut Miyeloid Lösemide hastaya kemoterapi vermeden önce Ekokardiografi ve EKG ile kalp değerlendirilir. Kan biyokimyası ile önemli organların fonksiyonlarına bakılır. Hepatit virüsleri başta olmak üzere bazı virüslerin mevcudiyeti araştırılır.

Akut Miyeloid Lösemide şu standart tedaviler uygulanır;
Kemoterapi: AML’de remisyon sağlanması (hastalığın ortadan kalkması, iyileşme) ve bu durumun sürdürülebilmesi için de pekiştirme tedavileri olmak üzere ardışık kemoterapi uygulamaları yapılır. Bu ilaçların yan etkilerinin çok olması ve destek tedavilerinin zamanında yapılabilmesinin hayati önem taşıması nedeniyle hasta mutlaka hastaneye yatırılarak tedavi edilir ve tedaviler arasında kısa aralıklarla hastaya izin verilebilir. Bu izin süreleri uzatılmamalıdır, tedaviler arasının açılması tedavinin etkinliğini azaltabilir.

Kök hücre destekli yüksek doz kemoterapi (kök hücre nakli): Yan etkilerinin yüksek olması nedeniyle bu yöntem her hastaya önerilmez. Hastalığın seyri ve sitogenetik metodlarla yüksek risk grubuna girdiği tespit edilen hastalarla daha önce tedavi olmuş ve daha sonra hastalığı nüks etmiş hastalara pekiştirme tedavisi olarak önerilir.

Diğer ilaç tedavileri: (Arsenik trioksit, ATRA (Retinoik asit) gibi AML nin sadece bir alt grubunda kullanılan ilaçlar).
Ayrıca son yıllarda hedefe yönelik tedaviler (anti CD33 antikoru) gibi yeni tedavilerle başarılı sonuçlar alınmaktadır.

AML’de tedavi; remisyon indüksiyonu ve pekiştirme tedavisi olmak üzere iki bölümden oluşur;

Remisyon indüksiyon tedavisi: Remisyon (iyileşme hali) sağlanması için yapılan tedaviye denir Tedavi mutlaka hastaneye yatırılarak yapılmalıdır. Remisyon indüksiyon için bir veya iki kez kemoterapi rejimi verilebilir. Bunun için genellikle birden fazla kemoterapi ilaçları birlikte veya ardışık olarak uygulanır. Tedavi sonrası iyileşme için genellikle dört haftalık bir periyoda ihtiyaç duyulur. Tedaviler arasında hastaya kısa süreli izinler verilebilir.
Bu tedavi sonrası erişkin AML’li hastaların % 60-70 gibi önemli bir kısmında tam iyileşme görülür. Bu oran yaşla ters orantılı olarak azalır. Ayrıca bu iyileşme süresi genellikle kısa olduğunda ilave tedaviye ihtiyaç duyulur. Remisyon sonrası verilen bu tedaviye pekiştirme (konsolidasyon) tedavisi denir.

Remisyon sonrası tedavisi (Pekiştirme tedavisi): Remisyon (iyileşme) süresi kısa olduğundan ve ilave tedavi verilmezse hastaların hemen hepsi nüks edeceğinden remisyon sağlanan hastalarda pekiştirme tedavisi denilen ilave tedaviye ihtiyaç duyulur. Pekiştirme tedavisi ya ilave kemoterapi verilerek ya da kemik iliği nakli (kök hücre nakli) ile yapılır. Buna hastanın hangi risk grubuna girdiğine göre karar verilir. İyi risk grubunda ilave kemoterapi ile pekiştirme tedavisi yapılırken kötü risk grubunda kemik iliği nakli yapılmaktadır.
AML’de, AML M3 denilen alt grubu haricinde ALL de olduğu gibi 2-3 yıl süren idame tedavisi yapılmaz.

Akut promyelositik lösemi tedavisi:
Akut promyelositik lösemi (AML M3) AML’nin bir alt grubu olup diğer alt gruplardan farklıdır. Bu hastalarda sıklıkla kanama bulguları ön plandadır. Lökosit sayısı çok yüksek değildir. Hastanın kromozomlarında t(15;17) translokasyonu denen bir anormallik vardır. Bu anormalliğin saptanması hem tanı konulmasında hem de tedavinin etkinliğini saptamada gereklidir.
Tedavisinde ATRA (retinoik asit) ile hastaların önemli bir bölümünde şifa elde edilir. ATRA kemoteropatik bir ilaç değildir bir çeşit A vitamini preparatıdır. Kemik iliğinde baskılanmaya neden olmadan remisyon oluşturur. Bu tedavi ile çok başarılı sonuçlar alındığı için kemik iliği nakli tercih edilmez, çünkü şifa oranları çok yüksektir. Bu löseminin tedavisinde arsenik trioksit de oldukça etkilidir. Remisyona giren hastalarda genellikle 3-4 kez pekiştirme tedavisi verilir. Bu alt grupta pekiştirme tedavisini idame tedavisi izler.
Bu hastalıkta idame tedavisi vardır ve akut lenfoblastik lösemideki idame tedavisine benzer şekilde genellikle 1-2 yıl kadar devam eder.

Akut Miyeloid Lösemi tedavisi sonucunda iyileşen hastalar özellikle ilk yıllarda hastalığın nüks etme oranının yüksek olması nedeniyle belirli aralıklarla takip edilir. Mutlaka aylık kan sayımları, çevresel kan yaymaları, fizik muayeneleri yapılarak ve her 3-6 ayda bir kemik iliği biyopsisi ve gerekirse sitogenetik incelemeleri ile izlenir. Beş yıl süreyle remisyonda kalan hastalarda şifa sağlandığı kabul edilir.